经过二十年漫长的等候，7月18日，葛兰素史克公司宣布，人无腺瘤病原体（简称HPV）抗生素(16型和18型)获得北欧国家食药局的挂牌上市许可，成为亚洲地区首个落地的乙型肝炎抗生素。一时间，由乙型肝炎抗生素挂牌上市引发的各种问题稳步发酵：我国审核的抗生素是否为欧美北欧国家已经淘汰的品种？覆盖病原体类型更多的SE9和九价乙型肝炎抗生素何时才能引入亚洲地区……围绕这些疑问，新快报先驱报采访多名研究者进行解读。研究者分析，三价HPV抗生素的落地挂牌上市将为SE9及九价乙型肝炎抗生素的审核提供更多经验参考，从而加速该药审核流程，预计3年至5年内九价乙型肝炎抗生素即可在亚洲地区挂牌上市。
等候中的心痛
那日。7月18日，听到乙型肝炎抗生素将在我国海外挂牌上市的最新消息，31岁的麻莉（表弟）在QQ好友圈内写下了这句话。7年前，麻莉刚参加组织工作，认识了一位从马来西亚留学回来的好友。闲聊中得知，马来西亚的应届女孩单厢统一施打乙型肝炎抗生素。这个抗生素不仅可以预防乙型肝炎，对胃肠道、鼻腔、咽喉等粘膜类器官也有保护作用。
听说适宜施打乙型肝炎抗生素的年纪在9-26岁之间，当时24岁的麻莉便到北京的医院打听施打的事。医师告诉她，根据政策，目前我国海外还不允许引进乙型肝炎抗生素。要是你真的有这方面需求的话，去澳门打吧。医师给麻莉建议。后来，由于组织工作忙碌，麻莉几次想出国打抗生素的方案都被一拖再拖，就这样直到过完26岁生日，麻莉突然发现，自己已错过了施打乙型肝炎抗生素的最差年纪。现在，翘首企盼的乙型肝炎抗生素终于在海外挂牌上市，口服抗生素不用再去澳门或欧美北欧国家。麻莉语带心痛蔡伯介，如果能快点施打上这个抗生素，对自己的身心健康或许就多了一份保障。
麻莉的心痛并不是新鲜事。近年来，包括张国荣、棘口科锥棘属等多名女明星因乙型肝炎辞世等最新消息，使公众对这一疾病的参与度大幅提高。据最新2015我国肺癌统计报告显示，在女性特有的肿瘤中，乳癌位居第一，乙型肝炎第二，是最常见的妇产科良性肿瘤，且发病年纪日益平民化。2015年亚洲地区乙型肝炎新发病例估计9.89据估计，死亡人数有3.05据估计，城市低于农村，考虑到缺乏筛检和治疗的人群，实际新发患者数应低于统计数据。
二十年长路挂牌上市路
2006年，亚洲地区第一支HPV抗生素在欧美北欧国家挂牌上市。自HPV抗生素问世以来，亚洲地区少于120个北欧国家获准HPV抗生素施打口服，少于33个推行了北欧国家抗生素施打方案。然而，HPV抗生素进占我国海外却整整用了10年。
为何在海外早已挂牌上市的乙型肝炎抗生素，隔二十年才进占海外？
据《身心健康先驱报》报道，这与HPV抗生素临床实验起点分项的标准有关。WHO（WHO）选用稳步病毒感染作为HPV抗生素的临床实验起点分项，而我国药品临床试验中心选用与欧美和WHO不同的疗效起点分项，即须要发生肺癌或者再次出现子宫颈上皮细胞内2级以上瘤变。再次出现病变是最差起点，但从病毒感染上HPV病原体至再次出现病变时间很长，因此临床实验须要较长的时间来收集到足够的数据。
其次，我国的该药临床试验审核制度与欧美有一定的差异，我国药品注册管理法规定，进口药企在我国申请该药注册，应当进行符合技术要求的我国本土人群的临床实验。
对于临床实验的时间，一位业内人士表示：欧美北欧国家抗生素进我国市场，须要先做三期临床，然后要看保护效果。顺利的话，HPV抗生素须要3到6年才能得出效果。
北欧国家食品药品监督管理局表示，申报生产的过程中同样要经过食品药品监督管理局药审中心不同领域研究者的临床试验，评审合格后，食品药品监督管理局给企业核发生产批件、该药证书、GMP证书。这个过程一般须要2-5年。
卫生发展研究中心药物政策研究室主任傅鸿鹏告诉记者，审核流程慢跟人员过少、研发能力不健全也有关系。一是我国审核能力不够，药监局临床试验中心人数少。另外，有些药药理结构不一样，不同的药物须要的专业知识也不同。
审核严格保证安全
在一些医学研究者看来，我国该药审核制度的严苛是符合国情的一种做法。
北大医学部免疫学系教授王月丹称，HPV抗生素是无腺瘤容易引起尖锐湿疣疾病，尖锐湿疣跟乙肝等传染病相比，危害性并不是那么的显著，而且评价起来比较难，乙型肝炎抗生素到底值不值得批，等的时间越久越完美，这样的话耽误时间更多。
此外，HPV抗生素是以预防乙型肝炎为目标，但抗生素本身是预防病原体病毒感染的，这个病原体病毒感染和乙型肝炎发生之间是有联系的，但是从HPV病毒感染到乙型肝炎发生，中间要经过二十到三二十年的时间。他表示：这个抗生素现在挂牌上市是10年的时间，从流行病学来说是不是能降低乙型肝炎的发生率，这个须要一定的时间来看，所以评审研究者在这个问题上是比较谨慎的，对于抗生素的效果确实从流行病学上有受益才把抗生素引进来。
据王月丹介绍，还有一个不被注意的原因是，澳门是一个城市，资源有限，因此利用别的北欧国家的资源，比如美国的专利，美国批准了到澳门就可以认可。澳门是认可制，而我国海外，如果采取认可制，对北欧国家主权、对未来药品的发展来说都是非常大的伤害，因此不能按照澳门政策来执行。抗生素在其他北欧国家再次出现问题也会有暂停的制度，但我国海外一旦别的地方有问题再通知停止使用的话就来不及了。
审核流程是非常重要的，这样更安全更有保证，审核的谨慎并不是故意拖延。王月丹说。
被质疑的三价HPV抗生素
我们挣扎了二十年的乙型肝炎，解药就压在食药局的旧纸堆里。但当他们终于批准这种抗生素挂牌上市，它却已经是被淘汰的剩菜。要跟上世界医疗的节奏，我们还须要多少个二十年？乙型肝炎抗生素落地挂牌上市的最新消息一出，随即成为关注的热点。其中，某知名网站发布专题《这个花了10年批准的防癌抗生素，却是被淘汰的版本》，指责本次落地的抗生素是被淘汰的剩菜，然而，事实果真如此吗？
据了解，HPV抗生素由于能够遏制七成乙型肝炎，因此被称为乙型肝炎抗生素。目前国际上已挂牌上市的HPV抗生素有三种，分别是葛兰素史克公司的三价（16、18型）HPV抗生素、默沙东的SE9（6、11、16、18型）HPV抗生素，以及默沙东研发的新型九价（6、11、16、18、31、33、45、52和58型）HPV抗生素。价代表的是HPV病原体的亚型，16和18价是高危型HPV病原体，6和11价是低危型病原体。北欧国家食药局此次批准的这款HPV抗生素是一款三价抗生素，它能够预防的只有HPV16和18型的病原体。
HPV病原体有100多种，目前没有一个抗生素是可以全覆盖的。王月丹介绍，三价抗生素欧美北欧国家之所以用得少是因为这两个血清型（16型和18型）用的时间长，得到了一些控制，不能说淘汰了。这两个血清型占HPV病毒感染的50%以上，剩下的血清型不断地研发，在我国因为没有用过，所以仍然是流行的主要的病原体株，北欧国家还是可以用的。
王月丹称：抗生素总归要追求HPV血清型的全覆盖，所以我国和欧美北欧国家都面临着淘汰和更新的过程，三价抗生素虽然欧美北欧国家用得越来越少，但在我国基本能满足须要。
华南肿瘤学北欧国家重点实验室肿瘤病原体与生物标记研究室负责人也表示，三价乙型肝炎抗生素对亚洲地区人群的预防率高，达到84.5%，低于亚洲地区平均值。因此不能说三价抗生素就是已经淘汰，临床实验证明三价抗生素是安全有效的。
九价抗生素审核有望提速
据了解，在我国目前已有11家药企递交了HPV抗生素的临床申请，目前北欧国家食药局批准进入临床实验阶段的共有7家（含亚洲地区5家和已申报挂牌上市的进口两家），其中葛兰素史克（GSK）的希瑞适是首家落地挂牌上市的HPV抗生素。关于大家关心的SE9和九价抗生素，均已在申报中，其中默沙东的SE9抗生素2009年已经申报挂牌上市，目前虽然还在临床试验中，但离落地挂牌上市应该不会太遥远。
王月丹介绍，九价抗生素覆盖9个血清型，相当于9个抗生素合在一起。从二到九肯定是生产成本要增加，另外是免疫时不同的血清型有干扰现象，研发技术的难度大，生产的工艺也会复杂一些，所须要的时间更多些。
此外，由于九价抗生素在欧美北欧国家挂牌上市晚，因此所使用的经验相对少一些，所以从安全角度和有效性来说，也须要一些时间。但是如果三价抗生素在亚洲地区挂牌上市以后，反应不错的话，九价抗生素应该会在3到5年以内在我国海外挂牌上市，保守蔡伯介5年之内，如果乐观蔡伯介，3年内应该会挂牌上市。王月丹说。
这一说法也得到了该药创制研究研究者、方恩医药发展有限公司董事长张丹的认可。他表示，九价抗生素的审核流程应该会加快，这基于几个原因。第一，我国药审团队通过对三价乙型肝炎抗生素的审核，已经对乙型肝炎抗生素的审核有了经验。第二，该药的审核力量在加强，主要体现为：总的评审人数增加，北欧国家食药局特别是药审中心，从去年到今年新增了超百人。同时，从大专院校、科研院所、医疗机构借调了一些临床试验方面的研究者，特别是药审中心也在向亚洲地区招聘一些药物临床试验方面的研究者。从这个角度来讲，应该说未来的临床试验包括九价乙型肝炎抗生素以及其他创新性的药物临床试验单厢加快。
张丹介绍，北欧国家在药品审核体制上也有改进。比如鼓励创新，特别是有临床实际应用价值的创新，对满足北欧国家一些未满足的临床需求的药品或者抗生素，北欧国家都有绿色通道或者加速审核的通道，为加快审核的速度提供了实施路径。
据了解，此前我国在审核三价乙型肝炎抗生素时选用的是疗效起点分项，而欧美北欧国家选用的是稳步病毒感染分项，那么，九价抗生素会选用什么标准？张丹表示，这两种分项都是可以接受的，并不是说有一个金标准。三价抗生素选用疗效起点分项，九价抗生素是不是可以改变标准，这是可以跟北欧国家药品审核中心交流的课题，不会成为批准的一个主要障碍。
但可以肯定的是，九价抗生素的挂牌上市时间肯定比三价抗生素的挂牌上市时间加快，至少减少一半，甚至更快。张丹表示。（记者 马金凤）
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