[猴痘和普通痘]Nature最新综述：关于猴痘的一切

今年5月底以来，在猴痘非盛行北欧国家调查报告再次出现猴痘疑似病例，且在几个盛行北欧国家（西非东部和东部地区）不断有猴痘疑似病例再次出现。在4个月左右的时间里（止9月7日），猴痘患者数目攀升至54000Purbi，共计18例患者失踪。WHO（WHO）在7月23日正式宣布猴痘禽流感形成国际关注的突发性卫生保健该事件。9月6日，澳门特别行政区政府福利部澳门入境处中心正式宣布，澳门再次出现第一例猴痘输出疑似病例。

责任编辑紧密结合Nature Reviews Immunology周刊9月5日刊登的一则新一代概要，如是说了猴灵长病原体感染的医学、盛行病学和生物化学特点，以及如何把握住机会应付现阶段的猴痘成灾态势。

作者：Nature Reviews Immunology

什么是猴痘

1958年，一大群从马来西亚出口到瑞典的双锯鱼猴暴发溃疡病，这是人类文明首度辨认出这一病原体，因此起名猴痘。猴痘是由猴灵长（Monkeypox virus，MPXV）引起的家畜白科结核病，该病原体与霍乱病原体同为正灵长属。

已近科学研究断定施打霍乱抗生素可防治猴痘：1988年Zaire的几项分析调查报告显示，施打霍乱抗生素的人病原体感染猴痘的几率更少施打抗生素的人低约85%；在另几项科学研究中，辨认出与否施打抗生素会对MPXV病原体感染后的轻微肾衰竭和长期影响产生差别（39.5% vs 74%），施打过霍乱抗生素患者发生率较高；前段时间几项特别针对本次禽流感期间确诊出的528例病原体感染的分析调查报告称，只有9%的病原体病患之前拒绝接受过霍乱抗生素施打。

所以本次猴痘禽流感成灾的原因可能是一般群体对霍乱的抵抗力下降，因为1980年WHO正式宣布铲除霍乱，1986年之后在世界上几乎所有北欧国家都暂停了霍乱抗生素施打。

猴痘病理

MPXV病原体感染潜伏期为5-21天，常见症状包括发热（38.5-40.5°C）、头痛和肌痛。MPXV病原体感染的一个显著特点是上颌、颈部或腹股沟淋巴结肿大（淋巴结病）。发热症状之后会再次出现皮疹，开始于面部、舌头和口腔，然后扩散到全身。在病原体感染的后期，口腔的病变会导致饮水和进食困难。然而，前段时间的猴痘禽流感也报道了一些非典型医学症状，在男性性接触群体（men who have sex with men，MSM）患者中的症状包括生殖器官病变，随后扩散到身体的其他部位，以及肛门溃疡，看起来皮肤病变的分布可能比以前报道的禽流感更有限。

疾病的轻微程度可以通过病变计数来分类，因为病变计数越高，轻微肾衰竭的风险越高。轻微肾衰竭的患者可能会再次出现呼吸和胃肠道问题、脑炎、败血症和眼部病原体感染，最终导致永久性视力丧失。皮肤病变还会增加皮肤细菌病原体感染的几率，特别是在未施打霍乱抗生素的患者中。

病变通常会经历四个阶段：黄斑、丘疹、溃疡和脓疱，然后以结痂形式脱落。一旦病灶结痂，患者通常被认为是不具有传染性的。然而据报道，在结痂脱落30天后仍含有大量的MPXV DNA，表明此时可能存在传染性病原体物质。此外，怀孕期间MPXV也可以从母亲垂直传播给胎儿。

1980-1985年在Zaire进行的几项分析调查报告称，病原体感染MPXV的幼儿的致命疾病发生率较高，0-4岁儿童的病死率为14.9%，而10岁以上儿童的病死率为0%，这种差别可能是由于其免疫反应的差别。

MPXV发病机制

MPXV作为一种具有高传染性的正灵长，呼吸（吸入雾化呼吸道分泌物）/口腔（摄入受病原体病患的体液）是常见的建立原发性病原体感染的途径，病原体病原体感染口腔和呼吸道黏膜后，呼吸道上、中、下三层上皮是原发性病原体感染的主要靶标。这个阶段的病原体感染是无症状的，没有口咽病变的迹象。

病原体传播随着附近组织驻留免疫细胞的病原体感染而进展，这些免疫细胞可能包括抗原提呈细胞（如单核细胞、巨噬细胞、B细胞和树突状细胞）。正灵长从最初病原体感染部位转移到附近引流淋巴结的机制是一个有争议的话题：一方面，病原体感染牛灵长（vaccinia virus ,VACV）的小鼠树突状细胞从肺上皮转移到引流淋巴结，这可能促进了病原体的传播；另一方面，人类文明单核细胞作者的树突状细胞的VACV病原体感染被断定是不可行的，影响了树突状细胞的成熟及其迁移潜能，并反对树突状细胞支持VACV最初的淋巴扩散。但重要的是，VACV在施打数小时内迅速转移到引流淋巴结，表明病原体直接进入淋巴管是一种传播机制。

人猴痘的免疫发病机制（作者：Nature Reviews Immunology）

在邻近引流淋巴结病原体感染后，正灵长在淋巴组织中广泛复制。医学科学研究表明，颈部和喉咙的淋巴组织是MPXV原发性复制的区域。MPXV在淋巴组织中的趋向性与单核/巨噬细胞、树突状细胞、B细胞和活化T细胞的病原体感染有关，这些细胞也可能是MPXV的靶点。

在发生由淋巴组织病原体感染引起的低级别原发性病原体血症后，正灵长可通过淋巴血源途径传播到远处的器官。在实验性鼠痘模型中，脾脏和肝脏是原发性淋巴扩散后病原体感染的主要靶点，这些器官中的病原体病原体感染会释放出第二波主要的病原体血症（被认为是通过受病原体感染的细胞），导致病原体传播到肺部、肾脏、肠道、皮肤和其他器官。

正灵长在真皮小血管中的存在标志着皮肤病原体感染的开始和皮肤损伤的发展。然而，病原体是如何到达缺乏血液和淋巴管的皮肤上层的，目前还不清楚。重要的是，MPXV病原体感染期间还会在口咽黏膜、舌头、咽、喉、气管和食道再次出现上皮病变（疱疹），最终演变为溃疡，将传染性病原体颗粒释放到唾液。

此外，病原体感染也可以通过皮肤发生。真皮角质形成细胞、成纤维细胞和组织驻留抗原提呈细胞（如单核细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞和树突状细胞）可能发生病原体感染，迁移的抗原提呈细胞可能有助于病原体通过淋巴传播。

防治猴痘的抗生素

特别针对霍乱的抗生素对猴痘具有交叉保护活性，FDA批准了两款抗生素，用于特别针对包括猴痘在内的正灵长进行暴露前抗生素施打：第二代VACV活抗生素ACAM2000和第三代改良安卡拉牛痘（MVA）减毒抗生素JYNNEOS。像ACAM2000这样的二代抗生素在美国北欧国家储备中是最常见的，然而这些抗生素存在几种罕见的副作用，包括心肌炎和心包炎，对某些群体（例如湿疹患者和孕妇）具有更高的风险。与早期抗生素相比，JYNNEOS等第三代减毒抗生素具有更好的安全性。然而，由于JYNNEOS以28天的间隔施打两剂，因此在暴露后施打抗生素的情况下，第二剂可能为时已晚，无法帮助防治疾病，而且尚不清楚第一剂与否足以达到治疗效果。

抗生素开发的一个关键是了解不同抗生素引发免疫反应的机制，因为不同的制剂可以诱导特定的B细胞介导或T细胞介导的免疫。同样，抗生素施打者的免疫能力以及免疫途径也会影响免疫反应的质量。鉴于频繁的黏膜病原体感染途径，黏膜免疫的特异性诱导在MPXV的背景下可能是至关重要的。另一个关键需要是了解当病原体感染猴痘的个体施打抗生素时与否存在产生新病原体株的风险。共病原体感染灵长可以通过同源或非同源重组交换遗传信息而进化。

治疗猴痘的方法

目前特别针对霍乱开发的几种治疗方法可适用于猴痘，但这些疗法对猴痘的有效性仅基于医学前实验，还没有人类文明的医学数据支持。

抗病原体药物Tecovirimat不会影响病原体的细胞内形态（细胞内成熟病原体），但会靶向MPXV的VP37膜蛋白，阻止可被包膜的病原体粒子的形成，从而破坏病原体的传播。Tecovirimat可有效降低非灵长类（non-human primate，NHP）模型中的猴痘轻微程度，但如果在病原体病原体感染后5天以上给予治疗，其有效性会降低。然而，在几项科学研究，一名病原体感染猴痘的患者使用了Tecovirimat，与6名未经治疗的患者相比，该患者的病原体脱落和疾病持续时间更短。

另一种霍乱治疗药物是Brincidofovir，它能抑制正灵长DNA聚合酶介导的DNA合成，在土拨鼠和小鼠模型中显示出了对抗猴痘的功效。在几项人体试验中，3名患者拒绝接受了Brincidofovir治疗，但由于毒性（肝酶升高），三名患者均暂停治疗。Cidofovir是Brincidofovir的活性药物形式，在体外和动物科学研究中也显示出抗灵长活性，但具有肾毒性。

总结

目前对MPXV病原体感染期间人体全身和粘膜免疫反应的科学研究有限，需要更好地了解MPXV的免疫防御机制。而且目前尚不清楚先前病原体感染VACV或MPXV或霍乱抗生素施打与否会诱导任何形式的粘膜免疫。鉴于MPXV和其他灵长可以通过呼吸道气溶胶传播，因此表征黏膜免疫反应至关重要。了解免疫球蛋白A（IgA）和组织驻留记忆T细胞在MPXV病原体感染中的作用尤为重要，有助于更深入地了解MPXV相关的呼吸系统肾衰竭。同样，还应表征包皮粘膜免疫，因为已在精液中鉴定出MPXV DNA。

定义保护的生物化学相关性是评估新抗生素的一个重要指标，特别是特别针对孕妇和儿童弱势群体的抗生素。目前，为了阻止MPXV在全球的潜在传播，包括英国、美国和加拿大在内的几个北欧国家已经实施了栅栏原则（Ring-fencing）的抗生素施打。但成功实现抗生素施打仍需面临一些挑战：（1）并非所有人都愿意拒绝接受抗生素；（2）虽然目前可用的第二代和第三代抗生素在动物模型中对MPXV的保护性约为85%，但它们在MPXV病原体感染的人类文明中的保护能力仍不清楚；（3）鉴于目前将非盛行区猴痘定性为主要在MSM社区内传播的疾病，所以患者可能不愿主动提出确诊，尤其是在同性恋被污名化或定为犯罪的北欧国家。

许多其他结核病在西非盛行，可能会与MPXV合并病原体感染，比如甲病原体病原体感染和疟疾的合并病原体感染可显著调节宿主免疫并影响病原体感染结果。另外，鉴于目前 MSM 在非盛行北欧国家中的传播，还需要了解猴痘和在与 MSM 社区其他疾病同时病原体感染的情况下的抗生素施打，尤其要考虑患者与否病原体感染HIV-1 ，因为它会轻微损害适应性免疫反应。